סרטן השד בגברים / רעות רויזמן וד"ר יצחק רויזמן

פורסם בתאריך מאת

לכאורה האבחון פשוט, הן מבחינת החולה והן מבחינת הרופא, אולם הערנות והמודעות למחלה מועטות ביותר, בגין הדעה הקדומה שסרטן השד פוגע בנשים בלבד.

התיעוד הראשון של המחלה בגבר הופיע בפפירוסים שהתגלו ע"י Edwin Smith שתוארכו כ – 3,000 שנה לפנה"ס. דיווחים נוספים על מחלה זו ניתנו על-ידי Francisco Arceos (1573-1493), Ambroise Par (1590-1510) ו – Fabricius Hilsanus (1619-1537). את התיאור הקליני המפורט הראשון חיבר Poirier בשנת 1883, ומאז דווח על המחלה ע"י חוקרים נוספים.

אפידמיולוגיה

סרטן השד בגברים הוא נדיר יחסית: הוא מהווה 0.38% – 2% מכלל השאתות הממאירות בקרב גברים בהשוואה ל 23% מכלל סוגי סרטן השד. בישראל דווח בין השנים 1980 – 1997 על 470 גברים שלקו בסרטן השד. סרטן השד מהווה 0.1% – 0.2% מכלל הסיבות לתמותה מסרטן בגברים. גיל החולים במחלה זו נע בין 5 – 93 שנה, ממוצע הגילאים הוא 65 – 67 שנה, והשכיחות של סרטן שד דו צדדי הוערכה בשיעור של כ – 1.4%.

גורמים אטיולוגיים לסרטן השד בגברים

לא ניתן להצביע על אטיולוגיה ברורה לסרטן השד בגברים, אך הועלו מספר השערות המבוססות על פרשות חולים ושכיחות סרטן השד בקבוצות סיכון מוגדרות. קיימות קבוצות המצויות בסיכון מוגבר למחלה, כגון רווקים, יהודים, גברים שלקו במחלת שד טבה (Benign) או בפתולוגיה באשכים, וכן עם עבר של טיפול בקרינה לבית החזה.

פתולוגיה

סוגיה שנויה במחלוקת היא האם סרטן השד בגברים (Male Breast Carcinoma – MBC) שונה מבחינה קלינית ופתולוגית מסרטן השד בנשים (Female Breast Carcinoma – FBC). כל הסוגים ההיסטולוגיים הקיימים בסרטן שד בנשים דווחו גם בגברים, בכל זה סרטן האבוביות (Labular carcinoma), הנדיר מאוד בגברים, לעומת כ – 5% – 8% בנשים. הסיבה לנדירות סוג זה של סרטן היא היעדר אוניות ובלוטות חלב בשד הגבר. אולם יוצאים-דופן הם גברים המקבלים טיפול באסטרוגן ברמות חריגות (עקב קבלת טיפול הורמוני לסרטן הערמונית או בגין תסמונת קליינפלטר).

המיון והסיווג ההיסטולוגי בגברים ובנשים הוא זהה – לשלוש דרגות:

  1. התמיינות טובה (Well differentiated)
  2. התמיינות בינונית (Moderately differentiated)
  3. ללא התמיינות (Undifferentiated)

הסיווג ההיסטופתולוגי השכיח הוא Invasive or ductal carcinoma, שבו לוקים כ – 85% מהחולים.
מחלת פג'ט בשד בגברים היא נדירה מאוד, ועד כה ידוע על 32 דיווחים בלבד מהספרות הרפואית בנושא לעומת שכיחות של 1% – 5% מכלל הנשים הלוקות בסרטן השד.

סוגים נוספים הם:

Giant  spindle cell, myxoliposarcoma, small cell carcinoma, cystosarcoma phylloidis, apocrine carcinoma, saracoma  fibrosarcoma.

Ductal Carcinoma In Situ (DCIS) בשד הגבר היא מחלה לא שכיחה, שלא נחקרה בהיקף גדול בשנים האחרונות. שיעור התהוות המחלה הוא כ – 7% (טווח 0% – 17%) בגברים לעומת 20% – 25% בנשים.

סמנים פרוגנוסטיים

מאחר שסרטן השד בגברים נותר מחלה לא שכיחה, עיקר הידע קשור לביולוגיה של המחלה, למהלכה הטבעי ולגישות טיפול שנלקחו מהטיפול בנשים הלוקות בסרטן השד.

קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון

הקולטנים הללו בסרטן השד בנשים מדווחים בשכיחות של 30% – 70% (PR, ER או שניהם). לעומתם, הימצאות ER מדווחת ב 91% ו – PR ב – 96%. Rayson וחב' ניסו להעריך את דרגת ההתבטאות והערך הפרוגנוסטי של קולטנים לאסטרוגן (ER), קולטנים לפרוגסטרון (PR), קולטנים לאנדרוגנים (AR), bcl-2, p53, HER-2/neu, cyclin D1 ו – MIB-1 בקבוצת חולים גברים עם סרטן השד. ברוב השאתות נמצאו ER (91%), PR (96%), AR (95%) ו – bcl-2 (94%).
Haraldsson וחב' סרקו את כל הקידוד ל – AR (Androgen Receptor) עבור מוטציות ב-34 גברים שחלו בסרטן שד. לא נמצאו מוטציות בשורות הנבט ל-AR, אך מספר החזרות ל- AR polyglutamine נטה להיות נמוך יותר בקרב נשאי המוטציה.

הסמנים p53, (HER-2/neu) c-erbB-2Wick וחב' הישוו בין סרטן השד בשלב נמוך (MBC) לעומת סרטן ממוקם בשד אצל האישה (FBC) על פי מדדים היסטולוגיים, אימונוהיסטוכימיים וציטומטריים. בקבוצת ה- MBC (גברים) נכללו 10 חולים ובקבוצת ה FBC (נשים) נכללו 75 חולות תואמות-שלב.

מבין המדדים הציטומטריים נבדקה הפלואידיות של הדנ"א והתבטאות האונקופרוטאין (HER-2/neu) c-erbB-2 וחלבון p53, ולא נמצא הבדל בין המינים. כן נמצא הבדל סטטיסטי משמעותי בנגעים מדרגה 3 בשלב מוקדם, כשכל ה- MBCs על כל שלביהם הושוו עם FBCs דומים. שיעור ההשרדות ל-5 שנים לשלבים I ו- IIa – 86% ו- 60% ל- MBC ו- FBC, בהתאמה.

במחקר אחר דווח שהסמנים p53 ו- c-erbB-2 נמצאו ב- 46% וב- 39% מהקרצינומות בגברים, בהתאמה. כן נמצא מיתאם בין צפיפות כלי הדם הקטנים בשאת לפרוגנוזה גרועה.

הגורם הגנטי

בניתוח גנטי-מולקולרי נגרס, שהגן ל- BRCA ממלא תפקיד חשוב בסרטן שד בגברים עם אנאמנזה משפחתית של המחלה, אך מוטציות ב- BRCA2 נמצאו גם בגברים חולים ללא אנאמנזה של סרטן השד, כפי שנמצא במחקרם של Haraldsson וחב'.

Haraldsson וחב' בדקו את כל אזורי הקידוד ל- BRCA2 עבור מוטציות ב-34 גברים שחלו בסרטן שד ללא אנאמנזה משפחתית של המחלה. חמש מוטציות שונות ב- BRCA2 אותרו בשבעה מתוך 34 החולים (21%), ומקור כל המוטציות היה בשורות הנבט. שלושה חולים נשאו את אותה מוטציה (delG4186) שאותרה מקודם יותר בשתי משפחות שבדיות שנשים רבות מהן לקו בסרטן השד. תוצאות ניתוח ההפלוטיפ תמכו בקיומה של שושלת משותפת שנשאה את המוטציה .delG4186 מוטציה אחת (6503delTT) נמצאה בגבר שנשא (Lys3326ter) stop codon COOH-terminal polymorphic שזוהה קודם לכן.

הגן האחראי לסרטן השד הוא הגן ל- BRCA2 על פני כרומוסום 12q12-13. במשפחות רבות עם תאחיזה (Linkage) ל- BRCA2 (BRC2 – linked families) אותרו גברים שלקו בסרטן השד. עדויות ספורות קושרות את הימצאות מוטציה בגן BRCA1 לסרטן השד בגבר. דווח על שתי משפחות (דנית ואמריקאית), שמספר החולות בסרטן השד בהן קשור ככל הנראה במוטציה זו, ובשתיהן דווח על גברים שלקו אף הם במחלה. בדיווח גרמני פורט על מקרה נדיר של Lobular carcinoma בגבר, שבו זוהתה מוטציה שאינה מוכרת בגן ל- BRCA1.

במחקר שבוצע בישראל, נמצא כי מוטציות בשורת הגנים BRCA1/BRCA2 גורמות לסרטן השד בגברים, וקבוצת סיכון עיקרית היא אשכנזים עם אנאמנזה משפחתית של המחלה.

בדיקות עזר לאבחון

בדיקת הממוגרפיה יכולה לסייע באבחנה מבדלת בין דדנות השדיים (Gynecomastia) לבין סרטן השד. סימנים רדיולוגיים כוללים גוש מוגדר היטב, צדדי לפטמה, שוליים חדים ולעיתים עם הסתיידויות קטנות, בהשוואה דדנות השדיים, הנראים כגוש עגול, סדיר וסימטרי מאחורי הפטמה.

הועלו ארבעה מדדים לדדנות השדיים כפי שאלה מודגמים בממוגרפיה: 1) צינוריות מורחבות; 2) שגשוג הצינוריות המחקות אדנוזיס; 3) צינוריות קטנות עם שגשוג המשתית, 4) החלפה ברקמת שומן בלבד.
Dershaw וחב' מציינים את הסימנים הממוגרפיים לממאירות השד בקרב גברים: גוש עם הסתיידויות חשודות, הסתיידויות חשודות ללא גוש, משיכה לאחור של הפטמה, שריעות קישריות – לימפה ועוד. המחברים דיווחו על חולה שעבר כריתת שד, ובממוגרפיה נמצאה שאת (Tumor) סמויה בשד השני שלא אותרה במישוש בבדיקה ידנית. עם זאת, למרות שבסדרות שונות דווח על שיעור אבחון של 80%- 90% מהשאתות בממוגרפיה, הרי שהשיעור הנמוך של השאת בגברים אינו מצדיק ביצוע ממוגרפיה כבדיקת סקר.

טיפול

הניתוח המקובל כיום הוא כריתה נרחבת מעוצבת (Modified radical mastectomy).
למרות הדעות השונות, ניתוחים משמרי שד, המקובלים בנשים (כגון Lumpectomy), אינם אפשריים בגברים עקב מיעוט רקמת שד ושכיחות גבוהה למיקום מרכזי של השאת תחת הפטמה.
במחקר שבוצע לאחרונה ב- Memorial Sloan-Kettering, הודגם כי ניתן להתקין דגימה מבלוטת הזקיף (Sentinel node biopsy) בגברים החולים בסרטן השד בשלבים הראשונים של המחלה, בדומה לפעולה המבוצעת בנשים, תוך השגת תוצאות טובות.

הטיפול האונקולוגי

הטיפול האונקולוגי לאחר הניתוח תלוי בדירוג המחלה, ומסווג לטיפול ברדיותרפיה, בכימותרפיה ולטיפול הורמוני.

  • רדיותרפיה – טיפול זה ניתן על פי רוב לאחר הניתוח, על פי דיווחים שונים הוא מקטין את ההישנות המקומית, אולם אינו משפיע על שיעור ההשרדות.
  • כימותרפיה – הכימותרפיה מבוססת על העקרונות המקובלים בנשים, משום שהשכיחות הנמוכה של המחלה מקשה על ביצוע מחקרים מבוססים כמו בנשים. הטיפול השכיח בקרב גברים הוא CMF: Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil-5. Bagley וחב' דיווחו על שיעור הישרדות של 80% לאחר 5 שנים בחולים עם הסננת קישריות, בעוד שטיפול חד-תרופתי שכלל Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil-5, Thiotepa ו Melphalan, הביא לשיעור הישרדות של 44%.
  • טיפול הורמוני – זהו טיפול משלים המתבסס על העובדה שמרבית השאתות בגברים הם עם קולטני ER. הטיפול מורכב מניתוח ומטיפול תרופתי, וחשיבותו העיקרית היא בהתמודדות עם ממאירות המשלחת גרורות. הטיפול ההורמוני העיקרי בקו ראשון מתבסס על טמוקסיפן, שהודגמה בעקבות תגובה של עד 81% בחולים עם הקולטן ER, ומהווה את טיפול הבחירה כיום. השפעות הלוואי של התרופה אינן קשות בדרך כלל, אם כי בדיווח משנת 1994 דווח ב-24 חולים על שיעור גבוה מהרגיל של השפעות הלוואי הבאות: ירידה בחימוד המיני (29%), השמנה (25%), גלי חום (21%) ודיכאון (17%). כעשרים אחוזים מהמטופלים הפסיקו את הטיפול עקב השפעות הלוואי.
    קו טיפול הורמוני שני כולל כריתת אשכים או Luteinizing hormone – releasing hormone agonist, עם או ללא טיפול נוגד אנדרוגנים. התגובה המדווחת לטיפול נעה סביב 40% בחולים עם הקולטן ER, וכיום מומלץ לשלבם בטיפול בגברים עם ER שנשנתה מחלתם לאחר טיפול בטמוקסיפן וללא מעורבות איברים פנימיים המסכנת חיים.

סיכום הטיפול

גוש חשוד בשד הגבר חייב לעבור בירור שיכלול דגימת רגמה אבחונית בשאיבת מחט עדינה (FNA) או בהתקנת ביופסיה. אם החולה לוקה בסרטן חודרני, על הטיפול הסופי להיות כריתת שד מעוצבת (Modified radical mastectomy). בדומה למקובל באישה, השאת רגישה לקרינה מייננת. טיפול בקרינה לקישריות הלימפה האזוריות בדופן בית החזה ניתן לחולים עם עדות למחלה בקישריות הלמפה בבית השחי או לחולים עם מחלה מקומית מפושטת המצויים בסיכון מוגבר להישנות המחלה.

המלצות הטיפול התרופתי המשלים (Adjuvant therapy) דומות למקובל בנשים, בשלבי מחלה דומים. בחולים עם שאתות בעלות קולטנים להורמונים ניתן לתת טיפול נוסף בטמוקסיפן, עם או ללא כימותרפיה. בחולים ללא עדות לקולטני הורמונים מומלצת כימותרפיה בלבד.

בחולים עם מחלה המשלחת גרורות יש לנהוג באופן הבא: אם אין קולטנים להורמונים או אם המחלה מתקדמת במהירות, מומלצת כימותרפיה בלבד (ללא כריתה נרחבת של השאת); אם קיימים קולטני הורמונים, מומלץ טיפול באנטי אסטרוגן, במעכבי ארומטאזה או בפרוגסטין.

פרוגנוזה

סרטן השד בקרב נשים וגברים מסווג על פי ה- American Joint Committee Clinical Staging (AJCC). על פי סיווג זה, שלב השאת, גודלה ומצב קישריות הלימפה האזוריות חשובים בהערכת הפרוגנוזה של החולה.
מקובל להניח שסרטן השד בגברים מצוי בשלב מתקדם יותר בעת קביעת האבחנה. חלק ממחברי מאמר זה אף סבורים, כי הפרוגנוזה בגברים גרועה יותר ותלויה בשאלה אם קישריות הלימפה נגועות.

ממוצע גיל הגברים החולים בסרטן השד גבוה ב- 10-15 שנה מזה של נשים. לפיכך, אם משקללים גם את גורם הגיל, הרי שרוב המחברים מעריכים כי הפרוגנוזה זהה לזו של נשים או גרועה ממנה. דיווחים חדשים סותרים את הדעה הרווחת, שהפרוגנוזה הכללית של סרטן השד בגברים גרועה מזו של נשים, ובהשוואה קפדנית בין נשים לגברים בהתאם לשלב אבחון המחלה, מוצאים שאין הבדל מובהק בין המינים.

חשיבות המדדים האחרים בגבר (כגון ER-Pos, c-erbB-2, p53) כקובעי פרוגנוזה מוטלת בספק. במחקרים ספורים שנבדקו בהם הסמנים לא נמצאה השפעה מובהקת של גודל השאת, שלב המחלה או שיעור ההישרדות לאורך זמן. עם זאת, משמעות פרוגנוסטית נמצאה במדידת שיעור צפיפות כל הדם המיקרוסקופיים בשאת.

מאחר שהמחלה נדירה מאוד, ייתכן שרוב הסדרות לא היו נרחבות מספיק כדי להעריך את המולקולה או הסמן הפתולוגי הרלבנטי, ולכן קשה לייחס לאותם מדדים משמעות פרוגנוסטית.

לסיכום – סרטן השד בגבר הוא מחלה בלתי שכיחה. בשונה מנשים, סרטן השד בגברים מופיע בגיל מבוגר יותר, ובדרך כלל מאובחן בשלב מתקדם יותר. הסתמנות המחלה בגברים דומה מבחינה ביולוגית ומבחינת הפרוגנוזה לזו שבנשים.

הטיפול העיקרי הוא כריתה מלאה של השד, ללא ניתוח משמש שד, הנהוג בנשים. הטיפול בקרינה והטיפול התרופתי המשלים דומים אף הם בעקרונותיהם למקובל בנשים הלוקות במחלה.

ביבליוגרפיה

  1. Anelli TF, Anelli A, Tran KN & al, Atamoxifen administration is associated with a high rate of treatment limiting symptoms in male breast cancer patients, Cancer, 1994; 74: 74-77.
  2. Bagley CS, Wesley MN, Young RC & al, Adjuvant chemotherapy in males with cancer of the breast, Am J Clin Oncol, 1987; 10: 55-60
  3. Dershaw DD, Borgen PI, Deutch BM & al, Mammographic findings in men with breast cancer. Am J Roentgenol, 1999; 160: 267-270
  4. Desai, DC. Brennan, EJ, Jr & Carp Nz, Paget's disease of the male breast. Am Surg, 1996; 1068-1072
  5. Gilbert, JB, Carcinoma of male breast with special reference to etiology. Surg Gyncol Obstet, 1933; 57: 451-466
  6. Haraldsson K, Loman N, Zhang QX & al, BRCA2 germ-line mutations are frequent in male breast cancer patients without a family history of the disease. Cancer Res, 1998; 58: 1367-1371
  7. Hayes, T. Pharmacotherapy for male breast cancer, Expert Opin Pharmacother, 2002;3: 701-708
  8. Hogervorst FB, Cornelis RS, Bout M & al, Rapid detection of BRCA1 mutations by the protein truncation test. Nat Genet, 1995; 10: 208-212
  9. Rayson, D. Erlichman C, Suman VJ & al, Molecular Markers in male breast carcinoma. Cancer, 1998; 83: 1947-1955
  10. Roisman, I. Gimon Z & Barak, V., Male breast cancer. Harefuah, 1989; 117: 68-74
  11. Scheidbach H, Dwarak O, Schmucher B & al, Lobular carcinoma of the breast in an 85 year old man. Eur J Surg Oncol, 2000; 26: 319-321
  12. Shpitz B, Bomstein Y, Sternberg A & al, Angiogenesis, p53, and c-erbB-2 immunoreactivity and clinicopathological features in male breast cancer. J Surg Oncol, 2000; 75: 252-257
  13. Struewing JP, Brady LC, Erdos MR & al, Detection of eight BRCA1 mutations in 10 breast/ovarian cancer families, including family with male breast cancer. Am J Hum Genet, 1995; 57: 1-7
  14. Sverdlov RS, Barshack I, Bar Sade RB & al, Genetic analyses of male breast cancer in Israel. Genet Test, 2000; 4: 313-317
  15. The Edwin Smith Surgical Papyrus. Chicago, the University of Chicago Press, 1930; pp. 403.406. Hieroglyphic transliteration, translation and commentary, by James Henry Breasted.
  16. Thompson D & Easton D, Breast cancer linkage consortium, Variation in cancer risks, by mutation carriers. Am J Hum Genet, 2001; 68: 410-419
  17. Valm MD, Male breast cancer, Curr Treat Options Oncol, 2003; 4: 159-164
  18. Wick MR, Syadi H, Ritter JH & al, Low stage carcinoma of the male breast. A histologic, immunohistochemical and flow cytometric comparison with localized female breast carcinoma. Am J Clin Pathol, 1999; 111: 59-69
  19. Wilsher PC, Leach IH, Ellis IO & al, A comparison outcome of male breast cancer with female breast cancer, Am J Surg, 1997; 173: 185-188.
  20. Port ER, Fey JV, Cody HS 3rd & al, sentinel node biopsy in patients with male breast carcinoma. Cncer, 2001; 91: 319-323